全球血液学领域最大、最全面的涵盖恶性与非恶性肿瘤血液病学的国际盛会——美国血液学会年会第65届会议（ASH 2023）将于2023年12月9日至12日在美国圣地亚哥隆重举行。在本届年会上，开拓药业及合作伙伴MD安德森癌症中心携c-Myc抑制剂以及Hedgehog/SMO抑制剂GT1708F三项研究惊喜亮相，展示了公司在血液疾病治疗领域突出的研发优势。这并非是c-Myc的首次亮相，于ASH 2022，开拓药业新型c-Myc/GSPT1双靶点降解剂GT19715曾以口头报告形式获展示，显示其在治疗肿瘤的优秀潜力。

根据研究，c-Myc参与调控的癌症占人类所患癌症20%左右，受c-Myc原癌基因影响致死的癌症患者每年可达几十万。然而，由于直接靶向Myc蛋白的药物极难研发，目前在全球范围内，Myc靶点并无成药，仅有寥寥几款药物进入临床阶段。在约25%的癌症致死病例中，相应肿瘤细胞具有异常激活的Hedgehog信号途径（缺失或过度表达）和过度表达的目标基因，Hedgehog信号途径的激活亦会导致骨髓恶性肿瘤的发生和发展。公司始终走在创新前列，深耕Myc和Hedgehog/SMO靶点的研究数年，目前已取得显著的研发成果。

c-Myc

研究一

英文标题：Stem-Cell Enriched Cellular Hierarchy of TP53 Mutant Acute Myeloid Leukemia Is Vulnerable to Targeted Protein Degradation of c-MYC

中文标题：TP53突变急性髓系白血病的富含干细胞的细胞层次结构易受c-MYC靶向蛋白降解影响

形式：口头报告

分会场：604. 分子药理学和耐药性——髓系肿瘤：白血病干细胞的治疗及髓系恶性肿瘤的分化

研究方法及结果：本研究对来自健康供体(N=3)、新诊断的高危且TP53未突变(N=7)和TP53突变(N=22)的急性髓系白血病（AML）患者的32个骨髓样本进行了单细胞RNA测序。与健康供体、TP53未突变的样本相比，TP53突变AML中高度富集了造血干细胞样细胞，并且减少了祖细胞样细胞和粒单前体样细胞。将Myc表达水平叠加在细胞图谱上后，与正常骨髓细胞、TP53未突变的造血干细胞、造血干细胞样细胞相比，造血干细胞样细胞在TP53突变AML中的Myc水平更高，表明TP53突变AML的白血病干细胞中不成熟的造血干细胞样细胞的富集和Myc的活性增加。

研究结论：与TP53未突变AML相比，TP53突变AML包含了高度富集的白血病干细胞群体。体外和体内实验均表明，针对c-Myc蛋白的靶向治疗对TP53突变AML治疗非常有效，且在白血病干细胞AML和正常造血细胞之间存在治疗窗。

研究二

英文标题：Targeted Protein Degradation for c-MYC Overcomes Therapy Resistance in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemias

中文标题：c-MYC蛋白靶向降解克服急性T淋巴细胞白血病的治疗耐药性

形式：口头及摘要

分会场：605. 分子药理学和耐药性：淋巴肿瘤：海报I

研究方法及结果：体内研究表明，在携带跨膜受体蛋白（NOTCH1）、磷酸酶基因（PTEN）、FBXW7、KRAS和TP53突变的人急性淋巴细胞白血病T淋巴细胞（CCRF-CEM）的异种移植模型中，c-Myc/GSPT1双靶点降解剂GT19715显示出良好的抗白血病效果。来自成人患者的急性早期前体T淋巴细胞白血病细胞(ETP-ALL)与来自青少年患者的细胞相比，经单细胞质谱流式细胞技术(CyTOF)测定后表现出不同的聚类(N=2)。与青少年相比，成人ETP-ALL细胞中的BCL2、CD34、CD44和p-S6的蛋白质水平增加，而青少年ETP-ALL细胞显示出比成人更高的CD7、CD33和CD38。GT19715主要降低了成人ETP-ALL细胞中的p-S6簇，可能表明c-Myc降解诱导的AKT-mTOR抑制。

研究结论：在体内和体外水平，c-MYC蛋白靶向降解能够在急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞中有效诱导抗白血病的功效。

GT1708F

英文标题：Treatment with GT1708F, an Oral Smoothened Inhibitor, in Patients with Myeloid Malignancies: A Phase I Study

中文标题：口服GT1708F用于治疗骨髓恶性肿瘤患者的I期研究

形式：摘要

研究方法及结果：试验共入组18例骨髓恶性肿瘤患者（包括15例急性髓系白血病（AML）和3例骨髓增生异常综合征患者（MDS）），试验采用剂量递增设计（EWOC），并通过贝叶斯逻辑分析模型（ABLRM）进行分析。符合条件的患者按照每个剂量队列入组，以评估在首个连续的28天给药期间的剂量限制毒性（DLT）。每轮给药结束后，根据安全监测委员会的建议决定是否将剂量递增到下一个队列。随着剂量从20mg QD（每日使用一次）增加到320mg QD，药物在体内的最大浓度呈线性增加，显示出准线性的药代动力学特征。试验未报告DLT，也未达到最大耐受剂量。

研究结论：GT1708F对骨髓恶性肿瘤患者具有良好的安全性和耐受性，并为进一步探索联合疗法提供了依据。