北京时间2022年10月13日，开拓药业（股票代码：9939.HK），一家专注于潜在同类首创和同类最佳创新药物研发及产业化的生物制药公司，宣布其联合美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）已于2022年10月1日在Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia期刊上发表最新成果，展示了开拓药业研发的新型C-Myc/GSPT1双靶点降解剂GT19715对急性髓系白血病（AML）和淋巴瘤的杀伤作用。

c-Myc是一种致癌转录因子，在肿瘤的发生、癌细胞存活、增殖和免疫逃逸中起主要作用。c-Myc是一种内源性无序蛋白（intrinsic disorder protein, IPD），缺乏小分子抑制剂的结合位点，因此c-Myc被认为是“不可成药性”的靶标。Myc在携带TP53突变或venetoclax (ven)耐药AML中高度表达(Sallman, Blood 2021, nisida, ASH 2021)。然而，靶向c-Myc或Myc通路尚未获得成功，仍然是一个主要的未满足的临床需求。

近年来，靶向蛋白降解是新药研发的热点领域，可以用于靶向此前不可成药的靶点，通过降解与疾病相关的蛋白治疗多种疾病，解决传统小分子或生物大分子无法解决的难题。小分子靶向蛋白降解药物诸如蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)或cerebron E3连接酶调节剂(CELMoDs)等被设计用于靶向疾病相关的细胞内蛋白，通过将其传输到泛素-蛋白酶体系统进行降解，靶向迄今为止不可成药的靶点。

开拓药业自主研发了c-Myc降解剂GT19630 (GT19715是GT19630的盐型)，并在无细胞、细胞实验和动物实验中进行了测试。

结果显示，GT19630能有效降解HL-60细胞中的c-Myc蛋白(IC50 = 1.5 nM)。GT19630在无细胞体外亲和实验中与C-Myc相结合，蛋白酶体抑制剂ixazomib完全阻断了GT19630对c-Myc的降解。GT19715在HL-60细胞中的IC50为1.8 nM，显著低于CFU试验中正常骨髓系细胞的IC50 40.2 nM，提示有治疗窗口。除了对c-Myc有降解作用外，蛋白质组学分析显示GT19630还显著降解对白血病干细胞（leukemia stem cells, LSC）存活起重要作用(Surka et al. Blood 2021)的GSPT1（G1 to S phase transition proteins 1）蛋白 。

事实上，在HL-60细胞的异种移植动物模型中，GT19630有效地降解GSPT1，同时完全降解c-Myc，并在低剂量0.3 mg/kg/bid时抑制肿瘤生长。GT19630剂量为6 mg/kg时，对大鼠正常髓系细胞无影响。GT19715在c- Myc驱动的系统性Daudi淋巴瘤模型中清除循环系统中淋巴瘤细胞并延长生存期。重要的是，GT19715以TP53非依赖方式诱导细胞杀伤，但是在经过CRISPR工程敲除或TP53突变的MOLM-13细胞中，GT19715活性与c-Myc蛋白水平显著相关(R2 = 0.86, P = 0.02)。我们发现，与ven-sensitive亲代细胞相比，MV4;11 venetoclax耐药(VR)细胞株表现出较高的c-Myc和GSPT1蛋白水平，并对GT19715表现出更大的敏感性。最后，在AML PDX模型中，与对照药物相比，GT19715清除了老鼠体内人源性CD45+ AML细胞。

总结来说，新型c-Myc/GSPT1降解剂GT19715的初步实验结果显示，其具有良好的临床前抗淋巴瘤和白血病疗效，为其临床开发提供了理论依据。